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到公元1616年时，五十八岁的努尔哈赤正式在赫图阿拉建立“大金”国，即后金，自立为汗，建元天命。
由于明朝内部的进一步腐朽衰败，加之财政亏空对辽东地区的军费划拨不足，导致眼睁睁看着如此威胁崛起，却没能及时进行大规模有效干预。
公元1618年，努尔哈赤细数明朝对女真部的所行所为，宣布“七大恨”诏书，正式大规模反明。
率领两万大军向大明发起进攻，先后攻占沈阳抚顺、辽宁清河等地。
到这时万历才大感事态严重。
1619年，萨尔浒之战爆发。
明朝发兵十余万精锐，号称四十七万，外加号令海西女真叶赫部，以及半岛朝鲜一同出兵，分兵五路围剿后金。
后金方面总兵力约为数万，有说是六万，总之兵力远不如明军。
但是努尔哈赤却以弱势兵力选择集中进攻，逐路击破的策略，仅用数天时间攻破明军三路大军。
明军共损失兵力约四万五千余人，战死将领三百余人，丧失骡马两万八千余匹，损失各火器两万余支。
萨尔浒之战最终以明军的惨败后金大胜告终。
此役使明朝在辽东的军事力量遭受重创，一蹶不振，后金则趁势消灭了叶赫部，进一步巩固了在辽东的势力。
此后攻守异形，明军转主动进攻为被动防御。
公元1620年，萨尔浒之战后的次年，万历在满心的懊悔中驾崩。
时年五十八岁，在位长达四十八年，是明朝在位时间最长的皇帝。
继位的是他的长子朱常洛，即明光宗，万历留给他的大明已经是一个烂摊子。
就是这个烂摊子，短命的朱常洛也只接手了一个月。
因为纵欲过度导致患病，患病后，崔文升作为郑贵妃的亲信，给朱常洛进献泻药大黄，致使其病情加剧。
之后鸿胪寺丞李可灼进献红丸，朱常洛服用初觉良好，再次服用后于次日凌晨去世，史称“红丸案”。
由于该案疑点颇多，且与宫廷权力斗争紧密相连，成为明末党争的重要导火索，对明朝后期的政治局势产生了深远影响。
朱常洛的死究竟是人为有意下毒，还是患病而亡，之间没有定论，成为明末三大案之一。
朱常洛死后继位的是他十五岁的长子朱由校，是为明熹宗，年号天启，他就是后世常戏称的“木匠皇帝”。
大明朝两位皇帝接连驾崩不久，公元1621年，努尔哈赤又亲自率军先后攻占了沈阳、辽阳两大军事重镇，基本掌控了辽河以东大片地区。
使得大明失去了辽东大部分领土，只能退至辽西继续防御，自此山海关以外仅剩下锦州和宁远两大军事重镇。
锦州和宁远如果再沦陷，后金军便可长驱直入山海关，进而威胁明朝的京畿地区，大明便真正亡国在即了。】
